In questo periodo (1852-1878), il Collegio, diretto da diversi laici, fu Ginnasio pubblico, Scuola Femminile, Istituto Elvetico di Lingue e Commercio, con alterne fortune.
Creata l’Amministrazione Apostolica del Ticino nel 1885 (Diocesi di Lugano dal 1971), Papa Leone XIII affidò il Collegio, nel frattempo ritornato ad essere diretto da un parroco ticinese, don Alessandro Verda, agli Amministratori apostolici (Vescovi) di Lugano.
Si succedettero nella Direzione due ordini religiosi: i Salesiani dal 1894 al 1910 e gli Assunzionisti dal 1910 al 1917.